La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) è una delle malattie croniche più comuni riscontrate. La prevalenza stimata della malattia varia dall’8 al 33%. Si parla di GERD quando il reflusso del contenuto gastrico causa fastidi, sintomi e complicazioni.

GERD può presentarsi con un’ampia varietà di sintomi. I sintomi tipici includono bruciore di stomaco e rigurgito, mentre i sintomi atipici includono tosse cronica, asma, raucedine, laringite cronica, dolore toracico, dispepsia e nausea. Il 21-59% dei pazienti affetti da GERD riferisce bruciore di stomaco e / o rigurgito. I pazienti sintomatici lamentano spesso una riduzione della propria qualità di vita che include il disagio per i giorni di lavoro persi e la diminuzione delle attività piacevoli. GERD coinvolge entrambi i sessi, tutti i gruppi di età e tutte le razze. Un confronto della prevalenza regionale e continentale di GERD mostra che ci sono poche variazioni tra i tassi in Nord America e in Europa. È stata segnalata però una prevalenza molto inferiore di GERD nei paesi asiatici.

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Meccanismi alla base dello sviluppo della malattia

La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) è una condizione cronica recidivante che si verifica quando il reflusso del contenuto gastrico dallo stomaco provoca sintomi fastidiosi e / o complicazioni nei pazienti come bruciore di stomaco e rigurgito. La GERD si sviluppa quando il reflusso composto da acido, pepsina, contenuto duodenale ed enzimi pancreatici supera i meccanismi protettivi dell’esofago (la barriera della giunzione gastroesofagea (GE), la clearance degli acidi e la resistenza della mucosa) e causa un danno diretto alla mucosa.

I meccanismi direttamente coinvolti nella patogenesi di GERD includono:

1. Anomalie motorie. Queste sono dovute alla compromissione del tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES), aumento della frequenza / durata del rilassamento LES transitorio, alterazione della clearance acida e svuotamento gastrico ritardato. I fattori che portano alla diminuzione del tono LES includono ormoni come colecistochinina e progesterone, farmaci inclusi nitrati e calcio-antagonisti (CCB). Altri fattori includono cibi specifici come cioccolato e cibi ricchi di grassi, alcol, fumo e caffeina.
2. Anomalie anatomiche. Tra queste vi è l’ernia iatale, quest’ultima è dovuta alla lussazione dello stomaco prossimale attraverso il diaframma che va ad ostacolare l’effetto dello sfintere esofageo inferiore riducendone la pressione e alterandone la reattività.
3. Ridotta resistenza della mucosa. La capacità dell’esofago di resistere alle lesioni è un elemento importante nello sviluppo della GERD. L’esofago contiene molti componenti strutturali e funzionali per fornire una difesa protettiva al contenuto gastrico comprese le difese pre-epiteliali e le difese epiteliali.

Fattori di rischio

GERD è influenzato sia da fattori ereditari che ambientali. I fattori di rischio riconosciuti includono:

• Obesità

Nei pazienti obesi si ha un aumento del gradiente di pressione addominale-toracica, una maggiore quantità di rilassamento transitorio dello sfintere esofageo inferiore (LES) e secrezione sovraregolata di ormoni dal tessuto adiposo. Nel 2009, uno studio su 1659 pazienti ha mostrato che un aumento del BMI era correlato ad un aumentata frequenza di episodi di reflusso. Lo stesso studio ha concluso che gli individui obesi hanno più del doppio delle probabilità di possedere un LES meccanicamente difettoso.

• Genetica

Studi sui gemelli mostrano un’ereditarietà del 30-31% per la malattia. Attualmente, non ci sono loci cromosomici stabiliti connessi con GERD. Si stanno studiando i singoli polimorfismi nucleotidici in numerosi geni che codificano per citochine antinfiammatorie e proteine di riparazione del DNA. Si studiano i geni NHC, CCND1 e FOXF1 che si è visto essere collegati a un elevato rischio di reflusso acido.

• Fumo di tabacco

Il fumo è collegato alla GERD in modo dose-dipendente. Il rischio è ritenuto essere di circa il 37% nelle donne e il 53% negli uomini. Il fumo aumenta in modo acuto il tasso di eventi di reflusso acido attraverso un rilassamento LES transitorio e un improvviso aumento della pressione intra-addominale secondario a profonda inspirazione o tosse.

• Gravidanza

Il bruciore di stomaco ha un’incidenza compresa tra il 30% e il 50% durante la gravidanza. La maggior parte delle donne manifesta sintomi evidenti dopo 5 mesi di gestazione, con gravità crescente con il progredire della gravidanza. Tale condizione è molto probabilmente dovuta alla diminuzione della LES sotto l’influenza di estrogeni e progesterone elevati. Un altro meccanismo potrebbe essere l’aumento della pressione intra-addominale secondaria all’utero gravido ingrossato.

• Ernia iatale

L’ernia iatale si sviluppa per il passaggio di una parte dello stomaco nella cavità toracica attraverso un’apertura nel diaframma. La complicanza più comune dell’ernia iatale è proprio la GERD. Peggiorano la situazione tutte le attività che possono aumentare la pressione intra-addominale (ad es. Sollevamento di carichi pesanti, tosse violenta ricorrente, tensione), obesità e età avanzata. L’incidenza dell’ernia iatale nei pazienti con GERD varia dallo 0,8% al 43%. Esiste una correlazione diretta e positiva tra la dimensione dell’ernia iatale e la gravità del reflusso acido.

• Farmaci

Si ritiene che diverse classi di farmaci scatenino i sintomi correlati alla GERD. Tra questi vi sono i bloccanti dei canali del calcio (CCB), gli antidepressivi triciclici (TCA), gli anticolinergici, gli antidepressivi, la teofillina, le benzodiazepine ecc. Questi farmaci danneggiano la mucosa esofagea , riducono il tono LES e / o influenzano la motilità esofagea, con conseguente aumento della propensione al reflusso.

• Alimenti

Alcuni alimenti sono stati associati a un aumento degli eventi di reflusso acido. Tra questi abbiamo le bevande contenenti caffeina, cibi piccanti, cibi grassi, birra, cioccolato, ecc. Analogamente ai farmaci, la patogenesi è la ridotta pressione LES e / o la manipolazione della motilità esofagea da parte delle sostanze.

Segni e sintomi tipici

I due sintomi più comuni associati alla GERD sono il bruciore di stomaco e il rigurgito. Il bruciore di stomaco è descritto come una sensazione di bruciore nella regione retrosternale del torace ed è tipicamente postprandiale. Il rigurgito è la sensazione del contenuto gastrico che rifluisce in bocca o in gola. Altri segni includono nausea, disfagia, dolore toracico, sensazione di gonfiore e / o ipersalivazione. La maggior parte dei casi di GERD può essere diagnosticata clinicamente in base all’anamnesi e alla sintomatologia, tuttavia potrebbe essere necessario confermarla con il monitoraggio del pH o con un’esofagogastroduodenoscopia (EGD) .

La GERD può manifestarsi anche con sintomi extraesofagea, quindi come:

• Asma

Uno studio riporta un tasso di comorbilità, Asma-GERD, di circa il 77% . Una revisione sistematica composta da 28 studi ha mostrato che la prevalenza dei sintomi da reflusso nei pazienti asmatici è del 59,2%, rispetto al 38,1% nei controlli. Si è visto che la terapia anti-reflusso migliora i sintomi correlati all’asma (per esempio il respiro sibilante, tosse, dispnea, senso di costrizione toracica) in circa il 70% dei pazienti. Il reflusso acido induce bronco costrizione. La microaspirazione di acido provoca l’aumento della reattività bronchiale e l’aumento del tono vagale.

• Tosse cronica

GERD è la terza causa principale di una tosse cronica (definita come tosse persistente per più di otto settimane). Mentre molti pazienti si presentano con la tipica costellazione dei sintomi da reflusso acido (bruciore di stomaco, sapore aspro, ecc.), oltre il 40% dei pazienti può non mostrare sintomi apparenti diversi dalla tosse cronica. La GERD può indurre la tosse attraverso diversi meccanismi che includono l’aspirazione del contenuto gastrico, la stimolazione dei recettori nel tratto respiratorio superiore o l’attivazione del riflesso della tosse esofageo-tracheobronchiale a causa della presenza di acido esofageo distale.

• Laringite

La laringite e la raucedine sono manifestazioni extra-esofagee meno comuni di GERD. La laringite può verificarsi a causa dell’irritazione acida. È anche comunemente nota come malattia da reflusso laringofaringeo (LPRD). La LPRD si presenta con raucedine, lieve disfagia, sensazione di globus e non- schiarimento della gola produttivo. Si teorizza che GERD causi laringite tramite un meccanismo diretto o indiretto. Per il meccanismo diretto, la laringe è irritata dal reflusso del contenuto gastrico che raggiunge la laringe. Per il meccanismo indiretto, il reflusso acido nell’esofago innesca i riflessi laringei che poi portano all’attivazione del tono vagale (p. Es., Cronica, broncocostrizione).

Terapie attuali e nuove frontiere terapeutiche

L’introduzione nella pratica clinica di farmaci che inibiscono la produzione di acido nello stomaco ha rivoluzionato la gestione delle malattie acido-correlate, portando ad una importante riduzione degli interventi chirurgici elettivi per la malattia ulcerosa e relegando la chirurgia antireflusso ai soli pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo non adeguatamente gestiti dalla terapia medica.

La maggior parte dei pazienti con GERD rientra in 1 delle 3 categorie:

• Malattia da reflusso non erosiva (NERD),
• Esofagite erosiva (EE),
• Esofago di Barrett (BE).

Queste hanno caratteristiche fisiopatologiche e cliniche differenti e divergono nella loro risposta al trattamento antireflusso.

Gli obiettivi principali del trattamento della GERD sono alleviare i sintomi, guarire e mantenere la remissione dell’esofagite erosiva, prevenire le complicanze e migliorare la qualità della vita correlata alla salute.

Attualmente, le principali terapie per GERD sono gli inibitori della pompa protonica (PPI) e gli antagonisti del recettore dell’istamina di tipo 2 (H2RA). L’effetto di entrambe le classi di farmaci è mediato dalla soppressione dell’acidità gastrica, sebbene con diversa potenza.

Altri meccanismi alla base del trattamento della GERD includono la neutralizzazione dell’acidità gastrica (antiacidi), la creazione di una zattera schiumosa nello stomaco che previene o sostituisce il reflusso acido gastrico (formulazioni a base di alginato) e il miglioramento della clearance esofagea e dello svuotamento gastrico (procinetici).

Attualmente, gli IPP forniscono una buona efficacia clinica nei pazienti con GERD, principalmente grazie al loro effetto inibitorio sulla secrezione acida. Purtroppo è sempre più frequente la refrattarietà agli IPP e si osservano sempre più spesso sintomi persistenti fino al 40-55% dei pazienti che assumono tutti i giorni PPI.

I pazienti con malattia da reflusso non erosiva, ad esempio, hanno un tasso di risposta significativamente inferiore alla terapia con PPI rispetto ad altri gruppi di GERD e di conseguenza costituiscono la maggior parte dei pazienti con bruciore di stomaco refrattario. Il fallimento della terapia con IPP è oggi la presentazione più comune della GERD nella pratica gastroenterologica. Circa il 10-15% dei pazienti con esofagite erosiva non riesce a ottenere una guarigione completa dopo 8 settimane di trattamento. Inoltre, anche quando viene continuata la dose terapeutica iniziale di PPI, il 15-23% dei pazienti recidivano entro 6 mesi dall’inizio del trattamento di mantenimento.

È proprio per questo motivo che è stata sviluppata una nuova classe di farmaci ovvero gli inibitori dell’acidità competitivi del potassio (P-CAB). Quest’ultimi superano chiaramente molti degli svantaggi e dei limiti degli IPP, ottenendo una soppressione acida rapida, potente e prolungata (notte compresa), offrendo l’opportunità di affrontare molte delle esigenze insoddisfatte come per esempio una rapida guarigione della grave esofagite da reflusso e della pirosi gastrica.

I benefici della maggiore soppressione acida con P-CAB si possono anche estendere all’eradicazione dell’Helicobacter Pylori, dove il controllo del pH intra-gastrico, specialmente notturno, è cruciale e dove un P-CAB come il vonoprazan può fornire una terapia ottimale per il trattamento di prima linea. La soppressione acida del tegoprazan (valutata come tempo di mantenimento del pH) era significativamente maggiore di quella dell’esomeprazolo nei giorni 1 e 7, mostrando un effetto anti-secretorio significativamente più rapido e prolungato.

Il pH intra-gastrico medio nelle 24 ore era maggiore e gli episodi di nocturnal acid breakthrough (NAB) erano minimi con la dose di 100 mg e assenti con la dose di 200 mg somministrata una volta al giorno. Pertanto, tegoprazan (come così come fexuprazan, un altro P-CAB in fase di sviluppo attivo) promette di emulare l’efficacia e di avere benefici superiori a quelli osservati con vonoprazan nel trattamento delle malattie acido-correlate.

Negli ultimi anni, è stato sempre più riconosciuto che l’integrità della mucosa compromessa è coinvolta nella patogenesi della GERD. Di conseguenza, la protezione della mucosa esofagea è emersa come una nuova e promettente via terapeutica. Quando i P-CABS sono usati come farmaci aggiuntivi al trattamento standard si ha un significativo vantaggio aggiuntivo specialmente nel sollievo dei sintomi che non rispondono alla terapia con PPI. Al contrario, gli inibitori del reflusso che inizialmente sembravano molto promettenti hanno un po’ deluso le aspettative. Gli agenti procinetici invece dovrebbero essere usati solo caso per caso.