Gli inibitori dell’idrossimetilglutaril coenzima A reduttasi (HMG-CR), comunemente noti come statine, sono indicati per l’ipercolesterolemia e per le malattie cardiovascolari aterosclerotiche.

Nel nostro articolo vedremo cosa sono e come agiscono. Ci concentreremo sui loro effetti collaterali e in particolare sulla miotossicità, vedremo infatti quali sono le ipotesi che cercano di spiegare il perché dell’insorgenza di questo importante effetto collaterale indotto dalle statine.

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Cosa sono e come agiscono le statine

Gli effetti farmacologici delle statine includono la riduzione delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), nonché l’aumento del livello di colesterolo delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL).

Le statine si legano in modo competitivo all’enzima HMG-CoA reduttasi e inibiscono la produzione endogena di colesterolo all’interno degli epatociti. Ciò riduce i livelli di colesterolo endogeno, che a sua volta regola i recettori LDL sulla superficie cellulare degli epatociti, con conseguente rimozione del colesterolo circolante nel sangue.

La prima statina scoperta è stata la mevastatina, isolata da un fungo da Akira Endo negli anni ’70. Da allora, le statine hanno interessato sia il campo accademico che quello farmaceutico, il che ha portato alla scoperta e alla sintesi di varie statine disponibili oggi clinicamente. Sebbene tutte le statine condividano lo stesso meccanismo d’azione, mostrano proprietà farmacocinetiche molto diverse.

Ad oggi, l’unica via di somministrazione approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) è quella orale. In generale, le statine vengono assorbite rapidamente dopo la somministrazione, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima entro 4 ore nelle formulazioni a rilascio immediato.

Tutte le statine sono somministrate in forme attive di idrossiacidi, ad eccezione della simvastatina e della lovastatina, che richiedono la biotrasformazione in vivo dalle loro forme di profarmaco lattonico per esercitare effetti farmacologici. In base alla loro solubilità, le statine vengono trasportate sistemicamente tramite diffusione passiva o attivamente assistite da trasportatori endogeni come i trasportatori dell’agente legante l’adenosina trifosfato (ATP) (ABC) e dei trasportatori di soluti (SLC). Il fegato è il sito di azione delle statine, oltre che del loro metabolismo.

Alcune statine come la simvastatina e la lovastatina subiscono degradazione intestinale. In generale, le statine vengono metabolizzate negli epatociti prima dell’eliminazione attraverso la bile. Gli enzimi del citocromo P450 (CYP450) sono i principali responsabili della biotrasformazione ossidativa delle statine, mentre la coniugazione tramite glucuronidazione è comunemente facilitata dalla famiglia di enzimi uridina 5′-difosfo-glucuronosiltransferasi (UGT).

Strutturalmente, tutte le statine condividono un farmacoforo simile con la frazione HMG-CR. Tuttavia, le loro interazioni con il sito di legame tascabile dell’enzima HMG-CR variano, il che contribuisce alla loro diversa potenza come inibitori di HMG-CR. Tra le statine disponibili per la prescrizione, la pitavastatina è la più potente. Tuttavia, rosuvastatina e atorvastatina hanno ottenuto il massimo effetto nell’abbassare il colesterolo LDL per l’intervallo di dosaggio raccomandato. Inoltre, anche le proprietà farmacocinetiche delle statine variano.

Effetti collaterali delle statine: miopatia, disfunzione renale e epatica

Le statine, sebbene generalmente considerate una classe di farmaci ben tollerata, sono associate a effetti avversi. Una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati con oltre 90.000 partecipanti hanno mostrato che le statine aumentavano significativamente il rischio relativo e assoluto di miopatia, disfunzione renale e disfunzione epatica.

La miotossicità indotta da statine e l’epatotossicità sono effetti avversi comuni con tassi di prevalenza che vanno dal 7 al 30% e dal 2 al 5%, rispettivamente. È stato dimostrato che sono dose-dipendenti. A differenza della miotossicità e dell’epatotossicità, la disfunzione renale associata all’uso di statine non è chiara e rimane discutibile. La miotossicità è responsabile in gran parte della scarsa aderenza dei pazienti alla terapia e spesso porta alla sospensione dell’assunzione del farmaco.

Vediamola ora più dettagliatamente.

Miotossicità indotta da statine: perché si verifica?

La miotossicità indotta da statine si presenta come affaticamento, dolore muscolare, dolorabilità, debolezza muscolare, crampi notturni o dolore ai tendini. Un’indagine retrospettiva su 45 pazienti con miopatia associata a statine ha mostrato che il tempo di insorgenza dei sintomi muscolari è in media di 6 mesi, mentre il tempo di risoluzione dei sintomi è stato riportato di circa 2 mesi dopo l’interruzione della statina. La miotossicità indotta da statine è dipendente dalla concentrazione.

McClure et al. nel 2007 hanno rilevato molteplici casi di miosite nel database di ricerca di medicina generale del Regno Unito tra il 1999 e il 2003. Si è visto che una dose media giornaliera elevata di statine in monoterapia (>40 mg al giorno) conferisce un rischio di miosite sei volte maggiore. A sostegno di ciò, uno studio osservazionale [Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions (PRIMO)] condotto nel 2005 su quasi 8.000 pazienti iperlipidemici ha rivelato che la miosite indotta da statine ad alto dosaggio (80 mg di fluvastatina, 40 o 80 mg di atorvastatina, 40 mg di pravastatina, 40 o 80 mg di simvastatina) è ampiamente sottostimata.

È difficile progettare e riportare studi sulla miotossicità indotta da statine a causa della sua eterogeneità e della sua classificazione non standardizzata. Clinicamente, la miotossicità indotta da statine può essere valutata soggettivamente e oggettivamente.

L’esempio più comune di valutazione soggettiva è data dalla rilevazione dei sintomi del paziente mentre la valutazione oggettiva è data dalle concentrazioni plasmatiche di creatina chinasi (CK). Sebbene sia i parametri soggettivi che quelli oggettivi siano spesso applicati nella diagnosi di miotossicità indotta da statine grave come la miopatia e la rabdomiolisi, le forme più lievi di mialgia vengono comunemente diagnosticate usando solo i sintomi.

Pertanto, i diversi approcci utilizzati possono spiegare il tasso di incidenza variabile della miotossicità indotta da statine, così come i risultati non replicati. Quindi sono stati intrapresi vari sforzi dal campo accademico per proporre definizioni adeguate di miotossicità indotta da statine. Nel 2014 è stata proposta una classificazione di sei categorie di miotossicità correlata alle statine da parte dell’European Phenotype Standardization Project, che includeva un tipo di miotossicità indotta da statine rara e scoperta di recente: la miopatia anti-HMGCR. Si tratta di un sottotipo di miosite necrotizzante autoimmune-mediata, caratterizzata da grave debolezza prossimale, necrosi delle miofibre e coinvolgimento extramuscolare occasionale.

Oltre al raggruppamento fenotipico, la National Lipid Association ha proposto un algoritmo di punteggio dell’indice di mialgia delle statine. Nonostante la pletora di definizioni di miotossicità indotta da statine tutti concordano sul fatto che la miotossicità può verificarsi con o senza elevazione CK. Sfortunatamente, la patogenesi della miotossicità indotta da statine non è stata stabilita chiaramente e questo complica ulteriormente la sua classificazione. Ad oggi sono diversi i meccanismi responsabili proposti, tra cui i seguenti:

• Un’interruzione della fornitura di farnesile e geranil pirofosfato, che risulta dal blocco provocato dalle statine sui prodotti a valle della via del mevalonato. Questi due prodotti finali sono coinvolti nel mantenimento della crescita cellulare e nella prevenzione dell’apoptosi. Questa ipotesi è stata proposta quando l’inibitore dello squalene sintasi, che blocca la sintesi del colesterolo senza influenzare altri prodotti finali della via del mevalonato, non ha indotto miotossicità in vitro.
• È stato dimostrato che le statine riducono il contenuto di colesterolo nelle cellule del muscolo scheletrico, il che disturba la stabilità della membrana cellulare. Poiché i canali e i trasportatori degli ioni vengono incorporati nella membrana, è stato suggerito che un cambiamento nella struttura della membrana delle cellule scheletriche potrebbe disturbare la conduttanza ionica, compromettendo così l’eccitabilità della membrana muscolare.
• Disfunzione mitocondriale derivante dalla deplezione del coenzima Q 10 e dalla perdita di ioni calcio (Ca2+). È stato dimostrato che il trattamento con statine dissocia la proteina legante FK506 dal recettore 1 della rianodina (RYR1), che è importante per la regolazione del calcio all’interno del reticolo sarcoplasmatico (SR). Ciò porta a un rilascio eccessivo di Ca 2+ e provoca diversi disturbi muscolari tra cui miopatia e distrofia. Poiché RYR1 è associato alla segnalazione proapoptotica attraverso specie reattive di azoto e/o ossigeno, la sua destabilizzazione indotta dall’uso delle statine probabilmente è responsabile della tossicità che si sviluppa sui muscoli scheletrici.

Fattori genetici e non genetici alla base della miotossicità indotta da statine

Come già detto, la miotossicità indotta da statine è un effetto di classe dose-dipendente delle statine. Oltre alla dose però ci sono altri fattori di rischio che sono stati identificati e che predispongono a sviluppare la miotossicità indotta da statine Questi possono essere suddivisi:

• Fattori di rischio non genetici. Includono età pari o superiore a 65 anni, struttura corporea piccola, etnia asiatica, sesso femminile, malattia renale e interazioni farmaco-farmaco con la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A.
• Fattori di rischio genetici. Esiste un’ampia gamma di variazioni genetiche che potrebbero essere associate al rischio di sviluppare la miotossicità indotta da statine. Una migliore comprensione dei fattori genetici rilevanti può offrire una strategia per prevedere il rischio di miotossicità indotta da statine e consentire un migliore targeting della terapia con statine ai pazienti.

Miotossicità da statine e genetica

Le statine sono una classe farmacologica molto importante per la salute cardiovascolare. Nonostante le alternative emergenti come gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) e l’acido bempedoico, è probabile che le statine rimangano di prima linea nel trattamento dell’ipercolesterolemia come agenti ipocolesterolemizzanti economici ed efficaci. Nell’era della medicina personalizzata, la genomica offre approcci promettenti per la ricerca, in particolare per ottimizzare l’efficacia e ridurre le reazioni avverse e gli effetti collaterali.

Vi sono diversi fattori genetici che possono aumentare il rischio di sviluppare la miotossicità indotta da statine. Sebbene tutti gli enzimi CYP siano coinvolti nel metabolismo delle statine, è probabile che le variazioni genetiche negli enzimi con ruoli metabolici maggiori abbiano un effetto significativo sulla disponibilità di statine. Questi enzimi sono CYP2C9, CYP3A4 e CYP3A5.

Per quanto riguarda invece il metabolismo di fase II, il ruolo dell’UGT (uridina 5 ′ -trifosfo –glucuronosiltransferasi) nel metabolismo delle statine e nella miotossicità indotta da statine deve ancora essere ulteriormente studiato.

Invece i trasportatori, SLCO1B1, SLCO2B1 e ABCG2 sono con alta probabilità implicati nell’insorgenza della miotossicità. È necessaria invece una corretta caratterizzazione funzionale di ABCB1 prima di giungere alla conclusione di una possibile forte associazione con lo sviluppo della miotossicità indotta da statine.

La scoperta di un’importante variazione genica (rs4149056) nel gene trasportatore SLCO1B1 è stata significativa e inizialmente sorprendente. Successivi studi però non sono riusciti a replicare questa scoperta in diverse coorti. Allo stesso modo, gli studi sulla variazione genetica nei farmacogeni (CYP-450) e in altri geni (GATM , CoQ 2, ecc.) sono stati in gran parte inconcludenti.

L’ambiguità nei risultati mostra che sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire l’impatto farmacogenomico di questi geni sulla miotossicità indotta da statine.

Diversi fattori possono contribuire a questi risultati discordanti e alla mancanza di risultati chiari e solidi:

• La miotossicità indotta da statine ha una patogenesi complessa e inesplicita;
• La miotossicità indotta da statine è eterogenea e manca di una definizione fenotipica standardizzata;
• Esistono studi di associazione genetica limitati sulla mialgia indotta da statine, che è la forma più comune di miotossicità;
• Gli enzimi metabolici mostrano una specificità del substrato (p. Es., La fluvastatina è un substrato del CYP2C9, ma non del CYP3A4).
• Caratterizzazione funzionale poco chiara dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei geni di interesse (ad esempio, il gene ABCB1).

Inoltre, un’importante variabile nello sviluppo della miotossicità indotta da statine è l‘etnia. Due studi hanno valutato la miotossicità indotta da rosuvastatina in una popolazione cinese. Si è visto che le popolazioni asiatiche a cui è stata prescritta rosuvastatina presentano livelli plasmatici di rosuvastatina più alti rispetto agli europei non finlandesi.

Ciò ha portato alla formulazione della raccomandazione da parte della FDA di ridurre la dose iniziale di rosuvastatina del 50% nei pazienti asiatici. Il perché si abbiano livelli plasmatici più elevati negli asiatici non è ancora chiaro. Si sa solo che tale condizione non è associata alla variazione genetica in SLCO1B1. Poiché la miotossicità indotta da statine è correlata alla dose, livelli plasmatici alti è uno dei fattori di rischio nello sviluppo della tossicità stessa.

Pertanto, i risultati degli studi derivati ​​da una specifica popolazione etnica dovrebbero essere replicati e convalidati prima di generalizzare i risultati ad altre popolazioni.

Chiaramente, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere l’associazione genetica con la miotossicità indotta da statine. Un approccio promettente è la generazione di un punteggio di rischio poligenico (PRS). Questo punteggio è definito come un carico di rischio individualizzato, quantitativamente misurato da una gamma di alleli di rischio comuni, intermedi e rari, identificati dal sequenziamento del genoma su larga scala nella predisposizione della suscettibilità fenotipica. Inoltre, questo punteggio può essere combinata con fattori clinici e di stile di vita.

Dalla sua introduzione nel 2007, i punteggi sono stati testati dai ricercatori per la stratificazione del rischio, per capire meglio quando e come fare lo screening della malattia e quando effettuare l’intervento terapeutico.

Infine, un’associazione chiaramente delucidata aiuterà nell’implementazione clinica della farmacogenetica delle statine. Il Consorzio per l’implementazione della farmacogenetica clinica ha pubblicato delle linea guida sulla gestione dei pazienti che hanno varianti genetiche del trasportatore di anioni organici SLCO1B1, in particolare per quanto riguarda la prescrizione e il dosaggio delle statine. Una recente revisione sistematica ha evidenziato che il test del genotipo può influenzare la prescrizione di statine tra i pazienti ad alto rischio.

A tal proposito Peyser et al. nel 2018 hanno condotto uno studio prospettico randomizzato sul gene del Trasportatore di anioni organici SLCO1B1 in 159 pazienti che hanno interrotto l’assunzione di statine a causa di una storia di mialgia. Lo studio ha riportato che, rispetto alla coorte che riceveva cure standard, i test farmacogenetici hanno migliorato la ripresa delle statine e l’abbassamento delle LDL tra i portatori di mutazioni del gene del Trasportatore di anioni organici SLCO1B1.

Sebbene sia chiaro che il polimorfismo a singolo nucleotide SNP rs4149056 è fortemente associato alla miopatia indotta dalla simvastatina, l’associazione più ampia di altre variazioni genetiche nei farmacogeni rimane una sfida rispetto alla comprensione del loro ruolo nella polimorfismi a singolo nucleotide. Nonostante una grande quantità di ricerche esistenti, potremmo essere ancora lontani dalla capacità di applicare clinicamente la conoscenza genomica per prevedere e idealmente prevenire il verificarsi della miotossicità.