La sindrome Charge è una rara malattia genetica comunemente diagnosticata durante il periodo prenatale o neonatale a causa dell’identificazione di numerose anomalie dismorfiche e congenite. Nel nostro articolo vedremo nello specifico di cosa si tratta, da cosa è provocata e quali terapie si possono mettere in atto.

Che cos’è la sindrome di Charge e perchè si chiama così

Il nome Charge deriva dalle iniziali delle sei principali problematiche legate a questa sindrome, che sono:

C – coloboma: È un’anomalia congenita che comporta un difetto della struttura dell’occhio. Può provocare alterazioni visive, come campo visivo ristretto, intolleranza alla luce, distacco di retina;

H – heart defects (difetti cardiaci): La sindrome di Charge può comportare diversi difetti cardiaci che possono richiedere anche interventi chirurgici. Il più comune è la tetralogia dei Fallot;

A – atresia of the Choanae (atresia delle coane): È un’anomalia delle cavità nasali, che possono essere ostruite o particolarmente strette. È un difetto che di solito necessita di intervento chirurgico;

R – retardation of growth and developmental delay (ritardo della crescita e dello sviluppo): La sindrome può comportare disabilità a diversi livelli e ritardo dello sviluppo correlati a deficit sensoriali e problemi cronici di salute. Il ritardo mentale è variabile, con un quoziente intellettivo che varia da normale a gravemente ritardato. I bambini affetti dalla sindrome raggiungono tardivamente le principali tappe dello sviluppo psicomotorio, come il controllo del capo, la posizione seduta autonoma, la deambulazione e il linguaggio;

G – genital anomalies (malformazioni dei genitali): La sindrome può essere associata a malformazioni che interessano i genitali esterni, come criptorchidismo (i testicoli ritenuti ovvero una mancata discesa dei testicoli), pene di dimensioni ridotte o ipogonadismo ipogonadotropo sia nei maschi che nelle femmine, con conseguente scarso sviluppo dei genitali e ritardo puberale;

E – ear anomalies (malformazioni dell’orecchio): La sindrome è associata a problematiche auricolari, come la fusione degli ossicini dell’orecchio medio, la formazione cronica di liquido nell’orecchio, il canale auricolare ristretto.

Questi disturbi possono variare di gravità da persona a persona.

Le caratteristiche della sindrome Charge furono descritte per la prima volta in modo indipendente da Hall e Hittner, e quindi inizialmente fu chiamata sindrome di Hall-Hittner. Pagon ha descritto per primo le anomalie cardinali come il coloboma, l’atresia del canale, i difetti cardiaci, le anomalie genitali, la crescita ritardata e la malformazione dell’orecchio e ha coniato il termine “sindrome CHARGE”.

La diagnosi viene ora effettuata utilizzando i criteri proposti da Blake et al., ulteriormente modificati da Verloes, che ha evidenziato l’importanza della triade delle 3C (coloboma, atresia coanale, canali semicircolari anormali). Altri criteri includono schisi orofacciali, aspetto facciale caratteristico, fistola tracheoesofagea, anomalie degli arti e, raramente, deficienze immunitarie.

Le mutazioni nel gene CHD7 (proteina legante il DNA cromodomain helicase) presente su 8q12 provocano diverse anomalie strutturali e fisiologiche, tra cui perdita dell’udito e della vista, difetti cardiaci e problemi gastrointestinali. Tra questi, i problemi gastrointestinali hanno una profonda influenza sulla vita di un individuo, con un conseguente aumento della morbilità e della mortalità.

Cosa provoca lo sviluppo della sindrome di Charge

Le mutazioni del gene CHD7 (gene della proteina 7 legante il DNA) sono la causa più comune della sindrome Charge. In rari casi, si tratta di una sindrome ad eredità autosomica dominante, il che significa che viene trasmessa da genitore a figlio.

La maggior parte dei casi deriva da mutazioni de novo, il che significa che non sono ereditate ma si verificano sporadicamente. Pertanto, le anomalie del gene CHD7, che di solito si verificano de novo, si possono riscontrare in oltre il 90% di tutti i bambini che soddisfano i criteri diagnostici clinici. Il gene CHD7 controlla la produzione di una proteina che regola i percorsi di sviluppo cellulare attraverso l’organizzazione della cromatina.

Le mutazioni nel gene CHD7 portano alla formazione di una proteina CHD7 corta e non funzionale, che interrompe la regolazione dell’espressione genica e fa sì che lo sviluppo della cresta neurale sia disordinato. Se questi cambiamenti si verificano durante il periodo embrionale, si avrà lo sviluppo dei segni e dei sintomi tipicamente pleiotropici della sindrome CHARGE. Le cellule della cresta neurale svolgono un ruolo essenziale nello sviluppo delle ossa, della muscolatura liscia, delle cellule endocrine, dei neuroni, della glia e della cartilagine. Se si verifica uno scarso passaggio delle cellule della cresta neurale cervicale nelle sacche e negli archi faringei, si avrà la mancanza di sviluppo del mesoderma che porterà successivamente a molteplici anomalie fenotipiche.

Quanto è frequente la sindrome Charge

La sindrome Charge ha un’incidenza di circa 1 su 10.000 nascite. Non ha espressione legata al sesso, quindi sia i maschi che le femmine ne sono ugualmente colpiti. La maggior parte dei casi è sporadica e non ereditaria. Nel 2010 è stato condotto uno studio su 379 pazienti con diagnosi di sindrome Charge, seguito dal test di mutazione CHD7 e si è visto che il 67% dei casi era dovuto a una mutazione CHD7.

Che disturbi hanno i bambini affetti dalla sindrome di Charge

La sindrome Charge, come già detto, è una malattia pleiotropica, che comprende coloboma, difetti cardiaci, atresia del canale orale, ritardo della crescita, anomalie genitali, anomalie dell’orecchio e sordità. Una caratteristica costante nella sindrome Charge è l’ipoplasia del canale semicircolare e di conseguenza l’areflessia vestibolare (disturbi dell’equilibrio).

Altre disabilità congenite associate coinvolgono il coloboma bilaterale o unilaterale dell’iride, la stenosi delle coane bilaterale o unilaterale o l’atresia. All’esame obiettivo, sono state osservate altre alterazioni come anomalie dei nervi cranici, tra cui anosmia (incapacità di sentire gli odori), paralisi facciale (bilaterale o unilaterale), problemi di udito e difficoltà a deglutire. Altre caratteristiche della sindrome Charge sono la forma anomala dell’orecchio, il criptorchidismo (mancata discesa dei testicoli nello scroto), l’ipogonadismo sia nelle donne che nei maschi, ritardo dello sviluppo, schisi orofacciali e fistola tracheoesofagea. Sono stati definiti anche problemi comportamentali specifici, come il comportamento di tipo autistico. Le complicazioni che possono svilupparsi sono: difficoltà a deglutire; aspirazione; ulcerazione corneale; distacco della retina.

Come si fa la diagnosi

La diagnosi della sindrome Charge si basa inizialmente sull’imaging dell’osso temporale e sulle osservazioni cliniche.

Lo schema per porre diagnosi è il seguente:

Presentazione clinica. Si tratta di una combinazione dei criteri diagnostici maggiori e minori ovvero per fare diagnosi devono essere presenti tre criteri maggiori e tre criteri minori. I criteri diagnostici principali sono le 4 C: coloboma, anomalie dei nervi cranici, atresia coanale e tipico orecchio Charge. I criteri minori sono: difetti cardiaci, labbro leporino o palato leporino, anomalie genitali, ipotonia, anomalie renali, atresia esofagea, scarsa crescita, tipica faccia Charge e tipica mano Charge.

Analisi di laboratorio. Bisogna eseguire le analisi di routine del sangue, come emocromo completo, elettroliti sierici, test di funzionalità renale, ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante, gonadotropina corionica umana (hCG), azoto ureico, creatinina, studi immunologici.

Analisi genetica. Lo screening prenatale per le varianti CHD7 è limitato ai casi familiari, tramite campionamento corionico o dei villi dell’amniocentesi a 10-12 e 18-20 settimane di gestazione.

Studi di imaging. Si effettua l’RX di vari distretti scheletrici, l’ecografia addominale, l’ecocardiografia, la radiografia del torace, l’ecografia cranica nei neonati e la tomografia computerizzata dell’encefalo (TC) e la risonanza magnetica encefalica (MRI).

Trattamento/gestione

I pazienti con sindrome Charge necessitano di attente strategie di gestione medica e chirurgica. Quest’ultime dipendono dai tempi, dalle caratteristiche e dalla gravità della presentazione clinica. L’emergenza neonatale più comune che può svilupparsi nei pazienti affetti dalla sindrome Charge è la cianosi dovuta ai difetti cardiaci congeniti. Pertanto, tutti i pazienti sospettati di avere la sindrome Charge devono sottoporsi a visita cardiologica. Se il bambino presenta inoltre il dotto arterioso pervio e ha un flusso sanguigno polmonare limitato, si deve somministrare la prostaglandina al fine di mantenere la pervietà duttale.

Alcuni casi richiedono la tracheostomia per gestire le difficoltà croniche delle vie aeree, l’aspirazione o la malattia da reflusso gastroesofageo. I bambini con sindrome Charge necessitano inoltre di un’ampia gestione medica delle loro difficoltà di alimentazione, e hanno bisogno pertanto regolarmente di sondini per digiunostomia o gastrostomia.

Nei pazienti con paralisi facciale, si devono prevenire le lesioni della cornea utilizzando le lacrime artificiali. Si devono impiegare gli apparecchi non appena viene riconosciuta la perdita dell’udito e si deve effettuare un follow-up regolare. È necessario rimodellare regolarmente gli auricolari perché i canali uditivi possono essere inizialmente piccoli e la cartilagine dell’orecchio può essere inadeguata a supportare un apparecchio acustico. Esiste comunque la possibilità di effettuare un impianto cocleare.

Per quanto riguarda i problemi endocrini, è necessario somministrare una terapia con steroidi sessuali per permettere la discesa dei testicoli e la crescita del pene nei maschi. Poi viene somministrato il testosterone per far sì che si verifichi la pubertà. Alle femmine invece viene somministrata una terapia ormonale sostitutiva solo se necessaria durante la pubertà.

Bisogna poi valutare la palatoschisi ed effettuare la correzione chirurgica all’età appropriata grazie all’intervento del chirurgo maxillo-facciale orale.

Si raccomandano consulti continui e regolari con un genetista.

Prognosi

I pazienti nei primi anni di vita sono ad alto rischio, presentano infatti un alto tasso di morbilità e mortalità. Sono più vulnerabili nel primo anno di vita e più inclini a contrarre infezioni, richiedono pertanto frequenti ricoveri e necessitano di interventi chirurgici complessi. Nella tarda infanzia fino all’età adulta, le cause più comuni di morte sono rappresentate dalle infezioni, dall’aspirazione (passaggio nelle vie aeree di materiale gastrico) e dall’apnea ostruttiva del sonno. Inoltre ricordiamo che il coloboma bilaterale diffuso con conseguente scarsa visione, la malformazione cerebrale e la microcefalia si correlano ad una prognosi sfavorevole.

Importanza del team sanitario

Un team interprofessionale che offra un approccio completo è sicuramente fondamentale per assistere un paziente con sindrome Charge. L’identificazione precoce della sindrome può aiutare a prevenire le complicanze associate. La sindrome Charge è una condizione eterogenea e pertanto è necessario l’intervento di più medici specialisti come il genetista, il cardiologo pediatrico, l’otorinolaringoiatra pediatrico e l’anestesista. È necessario utilizzare un percorso assistenziale coordinato.