La metformina è stata approvata dalla FDA nel 1994. Si tratta di un farmaco antidiabetico che viene appunto utilizzato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2. La metformina è disponibile sia a rilascio immediato che a rilascio prolungato. Inoltre è disponibile in diversi prodotti combinati con altri agenti antidiabetici.

Nel nostro articolo vedremo per quali malattie si usa, come agisce, come si assume e quali possono essere gli effetti collaterali.

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Per la cura di quali patologie si impiega la metformina

In genere quando viene posta diagnosi per la prima volta di diabete di tipo 2, la prima linea di trattamento prevede la dieta, l’esercizio fisico e il cambiamento dello stile di vita. Se questi accorgimenti non risultano efficaci nel ridurre l’iperglicemia, si passa alla prescrizione della metformina che è spesso usata come monoterapia o in combinazione.

Secondo l’American Diabetes Association (ADA), la metformina è l’agente farmacologico di prima linea preferito nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 sia negli adulti che nei bambini di età pari o superiore a dieci anni. Non è indicata invece nel diabete mellito di tipo 1.  Per Standards of Medical Care in Diabetes 2018, se l’emoglobina glicata di un paziente è inferiore al 9% al momento della diagnosi, si raccomanda di iniziare la monoterapia con metformina.

Se invece l’emoglobina glicata è maggiore del 9%, la metformina è raccomandata per l’uso nella terapia di combinazione.

La metformina ha anche diverse indicazioni non approvate dalla FDA, tra cui il diabete gestazionale, la gestione dell’aumento di peso indotto da antipsicotici, la prevenzione del diabete di tipo 2 e sia il trattamento che la prevenzione della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). Attualmente, la metformina è l’unico antidiabetico raccomandato dall’ADA per il pre-diabete. Per quanto riguarda le potenziali indicazioni, i ricercatori stanno studiando la metformina per i suoi possibili effetti antietà, antitumorali e neuroprotettivi.

Come agisce la metformina

La metformina è un farmaco biguanide. Riduce i livelli di glucosio nel sangue diminuendo la produzione di glucosio nel fegato, diminuendo l’assorbimento intestinale e aumentando la sensibilità all’insulina. La metformina riduce la glicemia sia basale che postprandiale.

Nella Sindrome dell’ovaio policistico, la metformina abbassa i livelli di insulina inducendo così la riduzione dei livelli dell’ormone luteinizzante e degli androgeni. Permette grazie a questo meccanismo di normalizzare il ciclo mestruale. È importante avvisare le donne fertili che durante l’assunzione della metfomina si ha un potenziale aumento delle possibilità di rimanere incinte.

Nel diabete gestazionale, la metformina è raccomandata come alternativa all’insulina. L’iperglicemia, come ben si sa, si associa a malformazioni congenite.

La metformina inoltre viene somministrata anche con la finalità di ridurre il peso corporeo. Si è visto infatti che ha la capacità di indurre una modesta perdita di peso. Inoltre si è visto che possiede effetti cardioprotettivi.

La metformina inizia ad agire circa 3 ore dopo la sua assunzione. Ha un’emivita di 20 ore. Non viene metabolizzata nel fegato, né ha un sostanziale legame proteico. Viene poi eliminata per via renale, per lo più immodificata, anche per questo motivo è molto importante il monitoraggio della funzione renale.

Come si assume la metformina

La metformina è un farmaco orale tipicamente dosato da 500 a 2550 mg al giorno. Si somministra a stomaco pieno per ridurre l’insorgenza di possibili disturbi gastrointestinali. La dose giornaliera viene spesso titolata settimanalmente con incrementi di 500 mg o 850 mg per ridurre questo rischio. Le raccomandazioni sono di prendere la metformina alla stessa ora ogni giorno.

Le compresse a rilascio prolungato vengono generalmente assunte una volta al giorno con un pasto serale e devono essere deglutite con un bicchiere pieno d’acqua.

Quali possono essere gli effetti collaterali

La metformina è generalmente considerata sicura e ben tollerata. Gli effetti collaterali gastrointestinali, tra cui diarrea, nausea e vomito, sono molto comuni e si verificano tipicamente fino al 30% dei pazienti che assumono metformina.

Meno frequentemente, si è visto che alcuni pazienti possono avvertire fastidio toracico, cefalea, sudorazione, ipoglicemia, debolezza e rinite. Ricordiamo che molto spesso i pazienti che assumono la metformina da molto tempo possono sviluppare livelli ridotti di vitamina B12. È molto importante pertanto monitorare tale condizione soprattutto nei pazienti anemici o con neuropatia periferica. Potrebbe essere necessaria un’integrazione di vitamina B12.

La metformina potrebbe provocare l’acidosi lattica. Questo effetto indesiderato è raro ma grave e ha un tasso di incidenza di 1 su 30.000 pazienti. Il lattato si accumula nel corpo e non può essere eliminato facilmente, il che porta all’acidosi metabolica.

Questo abbassamento del pH nel sangue può causare segni e sintomi aspecifici, tra cui malessere, distress respiratorio, livelli elevati di lattato e acidosi da gap anionico. Sono a rischio di sviluppare tale condizione in particolare i pazienti con insufficienza epatica o renale, gli anziani, i pazienti che hanno subito da poco un intervento chirurgico, chi soffre di ipossia o di alcolismo. Tutte queste condizioni di rischio tendono infatti a far diminuire il pH nel sangue. È molto importante non consumare eccessivamente alcol durante l’assunzione di metformina. Sebbene questo effetto collaterale sia raro, l’acidosi lattica può causare ipotensione, ipotermia e morte.

Interazioni farmacologiche specifiche possono aumentare il rischio di sviluppare acidosi lattica. Questi includono ma non sono limitati a bupropione, inibitori dell’anidrasi carbonica, cefalexina, cimetidina, dolutegravir, etanolo, glicopirrolato, agenti di contrasto iodati, lamotrigina, ranolazina e topiramato. Altre interazioni farmacologiche possono contribuire ad un aumento dell’effetto ipoglicemizzante. Alcuni di questi farmaci includono androgeni, acido alfa-lipoico, salicilati, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, chinoloni, protionamide, pegvisomant e altri agenti antidiabetici.

Quali sono le controindicazioni

La metformina è controindicata nei pazienti con grave disfunzione renale, definita come una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) inferiore a 30 ml/min/1,732. Questa limitazione equivale anche a creatinina sierica (SCr) maggiore o uguale a 1,5 negli uomini e 1,4 nelle donne o clearance della creatinina anormale (CrCl). Qualsiasi farmaco potenzialmente tossico per i reni non deve essere usato contemporaneamente.

Il foglietto illustrativo della metformina consiglia l’interruzione della metformina prima di somministrare mezzi di contrasto iodati a pazienti con GFR inferiore a 60 ml/min/1.732, fattori di rischio di acidosi lattica o somministrazione di contrasto intra-articolare. La metformina può essere riavviata dopo la procedura una volta che la GFR del paziente si è normalizzata. A causa del rischio di acidosi lattica, il foglietto illustrativo consiglia di interrompere la metformina in caso di nausea, vomito e disidratazione.

Le raccomandazioni includono anche l’evitare la metformina nei pazienti con insufficienza epatica o insufficienza cardiaca instabile. Inoltre la somministrazione di metformina deve essere interrotta prima di sottoporsi ad un qualsiasi intervento chirurgico.

Altre controindicazioni includono l’ipersensibilità alla metformina e l’acidosi metabolica.

Tossicità

Il sovradosaggio di metformina è correlato all’ipoglicemia e all’acidosi lattica. Se il medico sospetta un’acidosi lattica a causa di livelli tossici di metformina, deve interrompere immediatamente il farmaco e iniziare l’emodialisi. La metformina è un farmaco facilmente dializzabile grazie al suo piccolo peso molecolare e alla mancanza di legame proteico. La terapia di supporto viene utilizzata nel trattamento della tossicità da metformina, poiché non viene utilizzato alcun antidoto.

Monitoraggio

Il monitoraggio per qualsiasi agente antidiabetico orale include la glicemia a digiuno, la glicemia postprandiale e l’emoglobina glicata A1C (HbA1c) ogni 3-6 mesi. Per Facts and Comparisons, i medici dovrebbero monitorare la funzione renale tramite GFR prima di iniziare la terapia e poi periodicamente.

I pazienti con una GFR compresa tra 60 e 45 ml/min/1,732 devono essere monitorati ogni 3-6 mesi. I pazienti con una GFR inferiore a 45 ml/min/1,732 devono invece essere monitorati ogni tre mesi. L’ADA inoltre raccomanda di controllare frequentemente i livelli di vitamina B12, in particolare nei pazienti con anemia o neuropatia periferica. I pazienti che assumono farmaci concomitanti, che possono causare un aumento del rischio di acidosi lattica, devono essere monitorati frequentemente.