In Italia il carcinoma della cervice uterina rappresenta il quinto tumore per frequenza nelle donne sotto i 50 anni di età e complessivamente l’1,3% di tutti quelli diagnosticati. Lo screening del cancro alla cervice uterina si effettua attraverso l’esecuzione del Pap Test che rappresenta oggi uno dei capisaldi dello screening preventivo nel mondo ginecologico.

Questo test è stato ideato da George Papanicolaou, da cui il nome Pap test, ed è stato utilizzato per la prima volta nel 1943. La prevalenza di pap test anomali è di circa il 3,8%. Ogni anno vengono eseguiti almeno 50 milioni di Pap test. Oggi questo esame è affiancato dal test HPV-DNA che va a ricercare il genoma del virus HPV.

Nel nostro articolo vedremo in cosa consistono, quando vanno eseguiti e cosa fare in caso di lesioni sospette.

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Pap test e test HPV-DNA: cosa sono e quando farli

Il Pap test è lo strumento di screening usato per valutare i cambiamenti cellulari a livello della cervice uterina. Il test raccoglie le cellule cervicali vicino alla zona di transizione cervicale e determina se vi sono dei cambiamenti precancerosi.

Poiché il test non è sensibile al 100%, è importante eseguire regolarmente il Pap test. In Italia il SSN offre gratuitamente il Pap test ogni 3 anni alle donne di età compresa tra i 25 e i 30 anni e il test per Papilloma virus (HPV-DNA test) offerto ogni 5 anni alle donne tra i 30 e i 64 anni. Studi recenti hanno dimostrato che sopra i 30 anni è più efficace effettuare il test per il Papilloma virus (HPV-DNA test) ogni 5 anni.

Questo nuovo test di screening va a ricercare l’infezione dell’HPV ad alto rischio. Come accade nel Pap test, anche l’HPV-DNA test si effettua prelevando una piccola quantità di cellule del collo dell’utero, strofinando sulle sue pareti una spatolina e un tampone. L’HPV-DNA test deve essere effettuato non prima dei 30 anni ed essere ripetuto con intervalli non inferiori ai 5 anni. Se questo test risulta positivo sarà necessario effettuare il Pap-test che quindi diventa un esame di completamento.

L’esame di riferimento dai 25 a 30 anni rimane invece il Pap test ogni tre anni. In giovane età la probabilità di avere una infezione da HPV è molto alta senza che questa assuma una importanza clinica, per questo motivo è preferibile fare il Pap test.

Virus e altri fattori che provocano il cancro alla cervice

Il papillomavirus umano (HPV) è responsabile dell’insorgenza del carcinoma cervicale. L’HPV è un virus a DNA avvolto, circolare, a doppia elica. I sierotipi di HPV ad alto rischio sono 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 e 68 (i sierotipi di HPV 16 e 18 sono i ceppi più comuni, infatti entrambi questi sierotipi compaiono nel 70% dei casi di cancro cervicale.

Invece sono a basso rischio i sierotipi di HPV 6 e 11). Sono definiti ad alto rischio perché producono le oncoproteine: E6 ed E7. Entrambe queste oncoproteine provocano l’immortalizzazione delle cellule cervicali infette. E6 si lega alla p53 intracellulare facendola degradare. p53 è utilizzato principalmente nel percorso apoptotico per sovraregolare la trascrizione di PUMA e NOXA, portando alla morte cellulare.

E7 si concentra sull’attivazione del ciclo cellulare, consentendo la replicazione. Nelle cellule non infette, uno dei modi in cui il ciclo cellulare viene arrestato in G1 è con il legame di Rb a E2F. E2F è un attivatore trascrizionale necessario per far progredire la cellula nella fase S ma non può quando è legato a Rb. Nei ceppi ad alto rischio di HPV, E7 si lega a Rb, provocando il rilascio di E2F. Con E2F non legato da Rb, viene segnalato alle cellule infette di iniziare la fase S.

Geneticamente, le mutazioni BRCA svolgono un ruolo nella suscettibilità dello sviluppo del cancro cervicale. BRCA è il gene del cancro al seno e il suo prodotto traslazionale è una proteina soppressore del tumore. BRCA 1/2 sono parte integrante di molti percorsi ma sono particolarmente importanti per la riparazione del DNA. Quando ci sono rotture del DNA a doppio filamento, queste proteine aiutano con la riparazione della ricombinazione omologa. Senza queste proteine, c’è instabilità genomica che può portare a cambiamenti neoplastici.

È stato anche dimostrato che il fumo aumenta di molto il rischio di sviluppare il cancro alla cervice uterina. Gli agenti cancerogeni nel fumo si diffondono in tutto il corpo e sono identificabili nel muco cervicale.

Questi fattori cancerogeni possono alterare l’equilibrio degli oncogeni all’interno di queste cellule provocando una crescita cancerosa. La ricerca mostra anche che le donne che hanno avuto un numero elevato di gravidanze a termine sono a maggior rischio di sviluppare il cancro cervicale. Allo stesso modo le donne che assumono contraccettivi orali per periodi prolungati hanno un temporaneo aumento del rischio di contrarre il cancro cervicale.

Inoltre, le pazienti che hanno l’HIV o sono immunocompromesse hanno un aumentato rischio di contrarre l’HPV, che può portare al cancro cervicale.

Anatomia patologica: come interpretare i test anomali

Lo screening del cancro cervicale richiede l’acquisizione di cellule cervicali nella zona di transizione nella cervice. La zona di transizione è anche chiamata giunzione squamocolonnare perché è il processo di unione dell’ectocervice e dell’endocervice. L’ectocervice è costituito da epitelio squamoso stratificato non cheratinizzato, mentre l’endocervice è un semplice epitelio colonnare. Le cellule colonnari semplici hanno anche cellule ghiandolari che secernono muco.

I cambiamenti morfologici riconosciuti nei pap test anomali includono multinucleazione, ipercromasia e vacuolizzazione citoplasmatica perinucleare. I nuclei delle cellule possono anche ingrandirsi di circa tre volte più del normale nucleo cellulare. Altre caratteristiche nucleiche includono livelli più elevati di cheratinizzazione ma assenza di nucleoli. Questi cambiamenti che subiscono le cellule squamose sono classificati come koilocitosi.

L’anatomia patologica per la citologia cervicale deriva principalmente dai due tipi di cellule presenti nella zona di transizione: epiteliale e ghiandolare.

La patologia delle cellule epiteliali è classificata in modo crescente:

• Cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASC-US): questa è la diagnosi di pap test anormale più comune. Questa diagnosi è solitamente correlata a un’infezione da HPV. Questa diagnosi può riflettere cambiamenti precancerosi nelle cellule, ma può anche essere causata da infiammazione o come risposta a un trauma.
• Cellule squamose atipiche: non si possono escludere lesioni intraepiteliali di alto grado (ASC-H). Questa diagnosi è estremamente rara e richiede la colposcopia per presumere che non vi siano veramente lesioni intraepiteliali di alto grado.

Se viene segnalato un cambiamento morfologico all’interno delle cellule, la nomenclatura utilizzata è la seguente:

• Lesioni intraepiteliali squamose di basso grado (LSIL): questa definizione copre lo spettro dei cambiamenti nelle cellule squamose che possono potenzialmente progredire verso il carcinoma a cellule squamose. Questo risultato è altamente indicativo di un’infezione da HPV. Questa nomenclatura include la neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) 1 e la displasia lieve. Sebbene questo risultato sia presente nel 2% di tutti i pap test, il tasso di regressione di LSIL in 2 anni è superiore all’85%. Meno di un quarto delle LSIL passerà a HSIL. Secondo le Linee Guida dell’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) se si verifica questo risultato è necessario ripetere il test nell’arco dell’anno.
• Lesioni intraepiteliali squamose di alto grado (HSIL): questa definizione indica le anomalie nelle cellule squamose che possono seriamente progredire verso il cancro cervicale. Questo risultato è altamente indicativo di un’infezione da HPV. Questa definizione include la terminologia storica di CIN2, CIN3, displasia moderata, displasia grave e carcinoma in situ. Secondo le Linee Guida ACOG quando si presenta questa lesione è necessario effettuare al più presto la colposcopia.
• Carcinoma a cellule squamose: questa condizione viene solo raramente diagnosticata con il pap test, si verifica solo quando vi è una significativa progressione del cancro cervicale. È necessaria l’escissione immediata.

Oltre alle cellule epiteliali, il patologo può identificare anche cellule ghiandolari anormali che vengono classificate in modo ascendente:

• Cellule ghiandolari atipiche (AGC): questo tipo di cellula può essere trovato nell’endocervice e può anche apparire in altre parti del tratto riproduttivo, come l’endometrio. Viene diagnosticato nello 0,3% di tutti i pap test. L’AGC identifica le cellule che sono progredite oltre i cambiamenti infiammatori temporanei ma non sono mutate tanto per essere diagnosticate come adenocarcinoma. ACG si divide in due aree principali che sono “significato indeterminato” e “significato indeterminato con un’anomalia squamosa”. Le anomalie squamose possono essere trovate nel 31% delle diagnosi di AGC e hanno maggiori probabilità di apparire in pazienti di età inferiore ai 35 anni. L’ACG è anche diviso in base alla sospetta origine delle cellule ghiandolari.
  • Le cellule ghiandolari atipiche favoriscono l’origine endocervicale (AGC-EC): è meno probabile che questa diagnosi abbia un cancro dell’endometrio associato.
  • Le cellule ghiandolari atipiche favoriscono l’origine endometriale (AGC-EM): è molto probabile che questa diagnosi sia associata al cancro dell’endometrio.
  • Cellule ghiandolari atipiche non altrimenti specificate (AGC-NOS): questa diagnosi è nel mezzo dell’associazione con il cancro dell’endometrio.

Ulteriori test possono includere il campionamento endocervicale e una biopsia endometriale per individuare la posizione delle cellule. È essenziale chiedere la storia familiare precisa.

• Adenocarcinoma endocervicale in situ (AIS): la prevalenza è di 11,2 su 100.000 ed è più probabile che venga diagnosticata in pazienti di età compresa tra i 30 ei 40 anni. L’AIS di solito è correlata a una lesione squamosa. Secondo le Linee Guida in questi casi è necessario effettuare la procedura di escissione diagnostica immediata insieme a una biopsia endocervicale ed endometriale. L’escissione diagnostica aiuterà anche a confermare la diagnosi e a comprendere l’entità dell’invasione.
• Adenocarcinoma: si tratta della versione invasiva dell’AIS. È possibile riscontrarla nella zona di transizione ma è più comune all’interno del canale cervicale.
• Adenocarcinoma maligno (AM): si tratta una rara malattia diagnosticabile con un pap test. Questa malattia di solito insorge nella regione endocervicale ed è spesso diagnosticata erroneamente come lesione benigna. All’esame citologico si osserva citoplasma significativo con nuclei ovoidali. Istologicamente, le cellule hanno uno schema a nido d’ape. Le ghiandole mucinose secernono un fluido abbondante che porta a perdite vaginali sintomatiche.

Meno comunemente, pap test anomali possono derivare da altri sottotipi istologici. Il cancro cervicale può derivare da un’origine neuroendocrina, con i due sottotipi principali che sono grandi cellule e piccole cellule. Altri tipi di tumori che possono causare il cancro cervicale includono sarcoma, linfoma e melanoma.

Chi ha Pap test anomalo ha sintomi?

Pap test anomali possono presentarsi senza alcun sintomo; è importante chiedere informazioni su sanguinamento tra le mestruazioni, cambiamenti nel ciclo mestruale, perdite vaginali anormali, dispareunia. Un aumento del sanguinamento inspiegabile o del sanguinamento mestruale dovrebbe sollevare preoccupazioni per valutare la possibilità di cancro cervicale. Il sanguinamento nelle donne in postmenopausa è particolarmente preoccupante per le neoplasie. Se la paziente presenta un carcinoma in stato più avanzato può provare dolore pelvico e disuria.

Come si effettua il Pap test

Il pap test viene eseguito con uno spazzolino, si effettua un lieve sfregamento a livello della cervice uterina. È importante che lo spazzolino si estenda oltre la parte visualizzata per aumentare la possibilità di raccogliere con successo le cellule dalla zona di transizione.

I due meccanismi per analizzare le cellule raccolte sono:

• La citologia basata sui liquidi. La citologia a base liquida preserva le cellule in una soluzione alcolica tamponata. È stato suggerito che i liquidi possono identificare meglio la patologia ghiandolare.
• La citologia convenzionale. Il metodo citologico convenzionale trasferisce direttamente le cellule raccolte dallo spazzolino su un vetrino. Quando si trasferisce il campione sul vetrino, è importante ridurre al minimo gli artefatti di essiccazione dovuti al contatto prolungato con l’aria.

Secondo l’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), sia le tecniche a base liquida che quelle convenzionali sono ugualmente efficaci nello screening del cancro cervicale.