Malattia di Alzheimer: come si presenta, a cosa è dovuta e come agisce il nuovo farmaco
15 Giugno 2021
La demenza è un termine generale che si riferisce a un declino delle capacità cognitive abbastanza grave da interferire con le attività della vita quotidiana. La malattia di Alzheimer è il tipo più comune di demenza, rappresentando almeno i due terzi dei casi di demenza nelle persone di età pari o superiore a 65 anni.
Il morbo di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa con esordio insidioso e con progressivo deterioramento delle funzioni comportamentali e cognitive tra cui memoria, comprensione, linguaggio, attenzione, ragionamento e giudizio. L’esordio prima dei 65 anni di età (esordio precoce) è insolito e si osserva in meno del 10% dei pazienti con malattia di Alzheimer. È notizia fresca che l’FDA statunitense ha approvato un nuovo farmaco per la cura dell’Alzheimer.
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L’autorizzazione era attesa con grande trepidazione dato che è dal 2003 che non veniva approvata una nuova terapia contro questa malattia. Nel nostro articolo vedremo innanzitutto come si presenta la malattia di Alzheimer, a cosa è dovuta e come agisce il nuovo farmaco.
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Quali sono i sintomi della malattia di Alzheimer?
I sintomi della malattia di Alzheimer dipendono dallo stadio della malattia. La malattia di Alzheimer è classificata a seconda del grado di deterioramento cognitivo in:
- Fase preclinica o presintomatica;
- Fase lieve;
- Fase demenziale.
Queste fasi sono diverse dalla classificazione DSM-5 della malattia di Alzheimer. Il sintomo di presentazione iniziale più comune è la perdita episodica della memoria a breve termine con relativo risparmio di memoria a lungo termine.
La compromissione della memoria a breve termine è seguita dalla compromissione della risoluzione dei problemi, del giudizio, del funzionamento esecutivo, dalla mancanza di motivazione e dalla disorganizzazione, che porta a problemi con il multitasking e il pensiero astratto. Nelle fasi iniziali, la compromissione del funzionamento esecutivo varia e può essere lieve o significativo. Seguono poi disturbi del linguaggio e compromissione delle abilità visuospaziali. Anche i sintomi neuropsichiatrici come apatia, ritiro sociale, disinibizione, agitazione, psicosi e vagabondaggio sono comuni nelle fasi medio-avanzate.
Difficoltà a svolgere compiti motori appresi (disprassia), disfunzione olfattiva, disturbi del sonno, segni motori extrapiramidali come distonia, acatisia e sintomi parkinsoniani si manifestano tardivamente nella malattia. Seguono riflessi primitivi, incontinenza e totale dipendenza dai caregiver.
Quali sono i fattori di rischio per la malattia di Alzheimer?
La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa graduale e progressiva causata dalla morte delle cellule neuronali. Di solito inizia nella corteccia entorinale nell’ippocampo. Si è visto che la genetica gioca un ruolo importante nell’insorgenza della malattia di Alzheimer sia precoce che tardiva.
Esistono diversi fattori di rischio associati alla malattia. L’invecchiamento è il fattore di rischio più importante. Tra gli altri fattori abbiamo il trauma cranico, la depressione, le malattie cardiovascolari e le malattie cerebrovascolari, il fumo, una storia familiare di demenza, l’aumento dei livelli di omocisteina e presenza dell’allele APOE e4.
È noto che l’istruzione superiore, l’uso di estrogeni da parte delle donne, l’uso di agenti antinfiammatori, le attività ricreative come leggere oppure suonare strumenti musicali, una dieta sana e un regolare esercizio aerobico riducono il rischio di malattia di Alzheimer. Avere un parente di primo grado con la malattia di Alzheimer aumenta il rischio di sviluppare la malattia dal 10% al 30%. Gli individui con 2 o più fratelli con malattia di Alzheimer ad esordio tardivo aumentano di 3 volte il rischio di contrarre la malattia di Alzheimer rispetto alla popolazione generale.
Basi genetiche della malattia di Alzheimer
La malattia di Alzheimer può essere ereditata come malattia autosomica dominante con penetranza quasi completa. La forma autosomica dominante della malattia è legata a mutazioni in 3 geni: gene AAP sul cromosoma 21, Presenilina1 (PSEN1) sul cromosoma 14 e Presenilina 2 (PSEN2) sul cromosoma 1. Le mutazioni di APP possono portare a un aumento della generazione e dell’aggregazione di beta -peptide amiloide.
Le mutazioni PSEN1 e PSEN2 portano all’aggregazione della beta-amiloide interferendo con l’elaborazione della gamma-secretasi. Le mutazioni in questi 3 geni rappresentano circa il 5-10 % di tutti i casi e di circa la maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer ad esordio precoce.
L’apolipoproteina E è un regolatore del metabolismo lipidico che ha un’affinità per la proteina beta-amiloide ed è un altro marker genetico che aumenta il rischio di malattia di Alzheimer. L’isoforma e4 del gene APOE (localizzato sul cromosoma 19) è stata associata a forme più sporadiche e familiari di malattia di Alzheimer che si manifestano dopo i 65 anni.
La presenza di un allele APOEe4 non sempre porta alla malattia di Alzheimer, ma tra le persone portatrici di un’APOE- e4 allele circa il 50% ha la malattia di Alzheimer e quelli che hanno due alleli, il 90% sviluppa la malattia di Alzheimer. Ogni allele APOE e4 riduce anche l’età di insorgenza della malattia. La presenza dell’allele APOE e4 è un importante fattore di rischio per la malattia di Alzheimer.
Varianti nel gene per il recettore della sortilina, SORT1 , che è essenziale per trasportare l’APP dalla superficie cellulare al complesso del reticolo endoplasmatico del Golgi, sono state trovate in forme familiari e sporadiche di malattia di Alzheimer.
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Come si sviluppa la malattia di Alzheimer?
La malattia di Alzheimer è caratterizzata da un accumulo di placche neuritiche anormali e grovigli neurofibrillari.
Le placche sono lesioni microscopiche sferiche che hanno un nucleo di beta-peptide amiloide extracellulare circondato da terminazioni assonali allargate. Il peptide beta-amiloide deriva da una proteina transmembrana nota come proteina precursore dell’amiloide (APP). Il peptide beta-amiloide viene scisso dall’APP dall’azione di proteasi denominate alfa, beta e gamma-secretasi. Di solito, l’APP viene scissa dall’alfa o dalla beta-secretasi e i minuscoli frammenti formati da esse non sono tossici per i neuroni.
Tuttavia, la scissione sequenziale da parte della beta e quindi della gamma-secretasi produce 42 peptidi di amminoacidi (beta-amiloide 42). L’aumento dei livelli di beta-amiloide 42 porta all’aggregazione di amiloide che causa tossicità neuronale. La beta-amiloide 42 favorisce la formazione di proteina amiloide fibrillare aggregata rispetto alla normale degradazione dell’APP. APP gene si trova sul cromosoma 21, una delle regioni legate alla malattia di Alzheimer familiare. La deposizione di amiloide si verifica intorno ai vasi meningei e cerebrali e alla materia grigia nella malattia di Alzheimer. I depositi di materia grigia sono multifocali e si uniscono per formare strutture milliarie chiamate placche. I grovigli neurofibrillari sono strutture intracitoplasmatiche fibrillari nei neuroni formate da una proteina chiamata tau.
La funzione primaria della proteina tau è quella di stabilizzare i microtubuli assonali. I microtubuli corrono lungo gli assoni neuronali e sono essenziali per il trasporto intracellulare. L’assemblaggio dei microtubuli è tenuto insieme dalla proteina tau. Nella malattia di Alzheimer, per aggregazione di beta-amiloide extracellulare, si ha un’iperfosforilazione della tau che poi provoca la formazione di aggregati di tau. Gli aggregati tau formano filamenti elicoidali intrecciati noti come grovigli neurofibrillari. Si verificano prima nell’ippocampo e poi possono essere visti in tutta la corteccia cerebrale. Gli aggregati tau sono depositati all’interno dei neuroni. Un’altra caratteristica della malattia di Alzheimer è la degenerazione granulovacuolare delle cellule piramidali dell’ippocampo da angiopatia amiloide. Alcuni rapporti indicano che il declino cognitivo è più correlato con una diminuzione della densità dei bottoni presinaptici dai neuroni piramidali nelle lamine III e IV, piuttosto che con un aumento del numero di placche.
È stata anche notata una perdita neuronale nel nucleo basale di Myenert, che porta a una bassa acetilcolina.
Il contributo vascolare al processo neurodegenerativo della malattia di Alzheimer non è completamente determinato. Il rischio di demenza è quadruplicato con gli infarti sottocorticali. La malattia cerebrovascolare aumenta anche il grado di demenza e la sua velocità di progressione.
Il nuovo farmaco: aducanumab
Come già accennato all’inizio del nostro articolo, nei giorni scorsi è stato approvato dall’FDA americana un nuovo farmaco per la cura dell’Alzheimer. Si tratta dell’anticorpo monoclonale Aducanumab. Questa nuova medicina agisce eliminando gli accumuli di beta-amiloide che, come abbiamo ben spiegato, si depositano e provocano la morte dei neuroni.
Il suo impiego è quindi non solo quello di curare i sintomi della malattia, come già facevano i farmaci che vengono abitualmente impiegati, ma anche quello di contrastare la progressione della malattia. Gli studi hanno dimostrato che dopo 78 settimane dall’inizio del trattamento con Aducanumab, quindi nelle ultime fasi della sperimentazione, i pazienti trattati presentavano una riduzione del 30% delle placche amiloidi alla PET rispetto al gruppo di pazienti controllo a cui non era stato somministrato il farmaco.
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Aducanumab è stato studiato e quindi sviluppato per i pazienti che presentano un declino cognitivo lieve e che sono quindi all’esordio della malattia. La difficoltà che permane è quella di effettuare diagnosi precoce di malattia in modo da iniziare fin da subito la somministrazione della nuova medicina. Purtroppo è spesso molto difficile porre diagnosi di malattia di Alzheimer ai suoi esordi perché i sintomi sono molto sfumati e le placche amiloidi iniziano a depositarsi molti anni prima dalla comparsa dei primi sintomi come l’alterazione della memoria, della personalità ecc.
L’aducanumab purtroppo riesce soltanto a rallentare il declino cognitivo e delle capacità fisiche ma non riesce a far guarire dalla malattia. Sicuramente però sia per i pazienti che per i loro familiari rallentare la progressione della malattia è molto importante perché permette di guadagnare tempo prezioso e di avere una qualità della vita migliore per più tempo.