La cavità orale ospita moltissimi microbi tra cui batteri, funghi, virus e batteriofagi ed è considerata uno dei più grandi serbatoi microbiologici nel corpo umano.  Recentemente è emerso che alcuni microrganismi parodontali svolgono un ruolo cruciale nell’associazione tra disbiosi microbica orale e cancro.

Nel nostro articolo vedremo come l’alterazione del microbiota orale favorisca lo sviluppo e la progressione di vari tipi di tumore come per esempio il carcinoma orale a cellule squamose in situ, il carcinoma esofageo, il cancro del colon-retto, il carcinoma pancreatico ecc.

Quali microrganismi sono implicati nella cancerogenesi

Recenti studi hanno dimostrato che esiste una stretta associazione tra microbiota orale e tumorigenesi. Tra i batteri implicati nella progressione di vari carcinomi abbiamo il Fusobscterium nucleatum e Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis).

Inoltre è stato ampiamente riconosciuto il ruolo dell’HPV nella progressione del carcinoma orofaringeo. Potrebbe esserci anche una correlazione tra tumore ed infezioni da funghi e parassiti orali, al momento però ne mancano le prove.

Fusobacterium nucleatum

Il Fusobacterium è un bacillo anaerobico Gram-negativo localizzato principalmente nel cavo orale e nel tratto gastrointestinale.

Le analisi bioinformatiche del sequenziamento ha indicato che nel carcinoma orale a cellule squamose in situ (OSCC) vi è un’elevata abbondanza di F. nucleatum. Inoltre si è scoperto recentemente che il F. nucleatum svolge un ruolo importante anche nel carcinoma del colon-retto. Si è visto infatti che questo microrganismo è presente nelle feci dei pazienti affetti da questa neoplasia suggerendo pertanto che le “firme microbiche” potrebbero essere utilizzate come biomarcatori non invasivi.

A tal proposito si è notato che i pazienti che presentano tessuti cancerosi con carichi più elevati di DNA di F. nucleatum hanno un’aspettativa di vita più bassa. Tutto ciò lo rende un potenziale biomarcatore per la prognosi. Grazie ad analisi specifiche si è evidenziato inoltre che il F. nucleatum rilevato nei campioni bioptici del tessuto neoplastico colon-retto ha un’elevata somiglianza con quello presente nella saliva. Tutto ciò fa supporre che in questi campioni il F. nucleatum sia di origine salivare.

La presenza di F. nucleatum è stata identificata anche nel carcinoma a cellule squamose esofagee (ESCC) e come per il cancro al colon-retto, si è visto che livelli elevati di questo microrganismo si associano ad una prognosi peggiore. Inoltre recentemente, uno studio ha mostrato che i pazienti che presentano una forte presenza di F. nucleatum hanno una scarsa risposta chemioterapica. Tutto ciò suggerisce che il F. nucleatum può compromettere l’effetto della chemioterapia e sovraregolare la tolleranza al farmaco.

Sono stati osservati inoltre livelli più elevati di F. nucleatum nei tessuti del cancro gastrico rispetto a quelli rilevati nella gastrite e nella metaplasia intestinale. Tutto ciò ne conferma il suo ruolo promotore nel carcinoma del tratto digerente.

Porphyromonas gingivalis

Porphyromonas gingivalis è un batterio patogeno anaerobico Gram-negativo coinvolto nel processo distruttivo che si verifica nella parodontite. A causa della sua capacità di perturbare i tessuti epiteliali e i meccanismi di difesa dell’ospite, si è recentemente giunti alla conclusione che P. gingivalis influenzi lo sviluppo dei tumori.

È stato dimostrato che il P. gingivalis è presente nel tessuto neoplastico del carcinoma orale a cellule squamose in situ. Poiché il tratto orodigestivo è un canale regolare, il P. gingivalis, che ha notevoli capacità di mobilità e di invasione rispetto ad altri batteri orali, ha la capacità di diffondere facilmente lungo il canale e quindi di accelerare il processo di tumorigenesi in-situ. Inoltre si è visto che la colonizzazione di P. gingivalis induce resistenza chemioterapica, suggerendo pertanto che la parodontite funga da ostacolo per il trattamento del cancro orale.

È stato segnalato inoltre, ormai quasi 15 anni fa, che uno stato di salute orale scadente si associa spesso con la displasia squamosa esofagea che è una lesione precancerosa. Recentemente a tal proposito una ricerca clinica ha confermato che livelli più elevati di P. gingivalis si associano ad una maggiore incidenza di carcinoma a cellule squamose esofagee.

L’intensità positiva della colorazione immunoistochimica per P. gingivalis è infatti molto più significativa nei tessuti del carcinoma a cellule squamose esofagee rispetto ai tessuti adiacenti o normali. Tutto ciò indica che esiste una relazione tra P. gingivalis e carcinoma a cellule squamose esofagee.

Anche i tumori del pancreas presentano una forte associazione con i batteri orali. La perdita dei denti, una delle patologie orali più comuni, si correla proprio con il cancro del pancreas. Considerando il fatto che la parodontite è una delle principali cause di perdita dei denti, ulteriori studi hanno evidenziato che le malattie parodontali si correlano con il rischio di cancro al pancreas. A tal proposito sulla base di studi effettuati in precedenza, il livello sierico di anticorpi contro il P. gingivalis potrebbe fungere da biomarcatore clinico per il cancro del pancreas.

Questa scoperta ha aperto la strada allo studio del ruolo delle IgG sieriche e diverse indagini successive hanno confermato che gli anticorpi plasmatici contro P. gingivalis aumentano solo nei pazienti con cancro del pancreas. Si potrebbe ipotizzare che P. gingivalis originario del cavo orale possa diffondere nei siti del cancro e possa disturbare il sistema immunitario accelerandone così la progressione.

Batteri aerobici

I batteri aerobici svolgono un ruolo cruciale nella cavità orale. La maggior parte dei batteri orali aerobici agiscono come batteri commensali per mantenere l’equilibrio microbico orale. Solo pochi batteri aerobici hanno capacità patogene e alcuni di questi sono collegati alla cancerogenesi.

Il Parvimonas per esempio aumenta notevolmente nel carcinoma orale a cellule squamose in situ.

Il genere Pseudomonas invece si associa al cancro alla gola e la specie Pseudomonas aeruginosa in particolare è molto presente nel carcinoma orale a cellule squamose in situ.

Virus

Oltre ai batteri orali, anche i virus potrebbero contribuire alla tumorigenesi. L’HPV è il virus più conosciuto che si associa alla carcinogenesi orale.

L’infezione da papillomavirus umano (in particolare HPV 16 e HPV 18) è una delle principali cause di cancro alla cervice uterina ed è anche un fattore eziologico importante per lo sviluppo del cancro orale. HPV 16 è risultato essere il tipo più frequente in almeno il 90% di questi casi. Tutto ciò suggerisce che esiste un collegamento tra i diversi tipi di tumori correlati all’HPV. Ciò potrebbe essere spiegato in parte dal cambiamento delle pratiche sessuali.

Una recente review ha riassunto le prove cliniche di un’ampia coorte di pazienti affetti da cancro orofaringeo e ha rilevato che il 72,7% dei carcinomi orofaringei sono HPV positivi e che l’infezione è stata trasmessa proprio durante il sesso orale.

Funghi e parassiti

Sebbene funghi e parassiti orali siano considerati minoranze nell’ecosistema microbico orale, si sospetta che abbiano azione cancerogena. Infatti si è visto che funghi e parassiti situati in altre parti del corpo umano sono capaci di promuovere la progressione del tumore. Tuttavia, si sa ancora poco sul ruolo potenziale dei funghi e dei parassiti nella cancerogenesi orale e sono necessari ulteriori studi.

Disbiosi microbica nella cavità orale

È noto che le malattie orali sono dovute a cambiamenti nell’equilibrio dell’ecologia microbica, ovvero una diminuzione del numero di batteri benefici e un aumento del numero di quelli dannosi.

Diversi studi hanno evidenziato che la disbiosi microbica si associa strettamente al cancro del colon-retto. Tutto ciò sottolinea che è importante non solo l’effetto di patogeni specifici ma anche lo squilibrio dell’intero ecosistema microbico.

La disbiosi non si verifica solo nel caso cancro del colon-retto, ma tali alterazioni nella ricchezza microbica orale si correlano a diversi tipi di cancro. Per esempio diversi studi hanno mostrato una minore ricchezza e diversità microbica nei campioni salivari dei pazienti affetti da leucemia mielocitica acuta rispetto ai controlli sani.

Anche la diversità microbica presente sulla superficie della lingua nei pazienti con cancro al fegato ha mostrato un evidente aumento rispetto alla popolazione sana. Allo stesso modo, i campioni salivari e sottogengivali raccolti da pazienti affetti dal cancro gastrico presentano un’alterazione della diversità microbica. Recentemente, inoltre è stato dimostrato che la diversità microbica della saliva diminuisce con la progressione del cancro alla gola. 

L’infiammazione e l’immunodeficienza sono le conseguenze più evidenti della disbiosi e sono anche tra i meccanismi cruciali della cancerogenesi. La cavità orale subisce l’azione di molti fattori esterni come il fumo e l’alcol. Recenti studi hanno dimostrato che il fumo e l’alcol in eccesso sono responsabili dello sviluppo della disbiosi.

Coerentemente con queste osservazioni, fumare e bere sono anche fattori di rischio importanti per lo sviluppo di molti tipi di cancro. Quindi, si potrebbe ipotizzare che lo squilibrio microbico orale associato ad alterazioni causate da fattori esterni sia un altro meccanismo per la tumorigenesi. Si potrebbe anche supporre che lo squilibrio del microbiota rifletta una funzione immunitaria danneggiata, imponendo un’influenza patogena sulla cancerogenesi a livello globale.

Traslocazione microbica dalla cavità orale ad altre parti del corpo

La capacità di traslocazione del microbiota orale è importante per lo sviluppo di tumori sistemici. Si ipotizza che una via di diffusione sia la circolazione sanguigna. Si è visto infatti che i batteri parodontali migrano sempre verso altre regioni come le lesioni aterosclerotiche e il cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer proprio attraverso i vasi sanguigni.

Anche il tratto orodigestivo è un passaggio plausibile. I batteri potrebbero infatti scendere lungo il tubo digerente insieme al cibo e ai liquidi. Questa ipotesi è stata confermata dalla presenza di batteri orali nell’esofago distale.

Inoltre, alcuni batteri orali mobili potrebbero spostarsi verso regioni distanti attraverso le vie aeree. Quindi alla luce di tali evidenze si può affermare che la traslocazione microbica sia il meccanismo iniziale per lo sviluppo e/o la progressione di carcinomi a distanza.

Conclusioni

Il concetto di cancro associato al microbiota è attualmente un tema caldo e vi è grande attenzione da parte dei ricercatori sul microbioma e sui tumori. La cavità orale funge da uno dei più grandi depositi microbici nel corpo umano e le variazioni microbiche nella cavità orale potrebbero essere altamente legate a tumori maligni. Dalle informazioni cliniche e dalla ricerca di base, sono state scoperte alcune prove sul microbiota orale e sulla carcinogenesi. Tuttavia, sono ancora necessari ulteriori studi per una comprensione accurata e completa di questa relazione.

L’abbondanza di batteri orali specificamente associati al cancro sembra essere un biomarcatore clinico importante, anche se sono ancora necessarie ulteriori indagini.

La valutazione della salute orale può pertanto essere utile per prevedere molteplici problemi di salute globale, poiché la cavità orale potrebbe fungere da finestra verso aree più profonde del corpo umano. Se questo fenomeno clinico verrà confermato, la previsione precoce di alcuni tipi di cancro utilizzando la rilevazione microbica potrebbe essere una svolta cruciale. Allo stesso modo, se in futuro si riuscirà a capire meglio i meccanismi fisiopatologici del microbiota nello sviluppo e nella progressione dei tumori, sarà possibile sviluppare opzioni terapeutiche che agiscano contro di essi al fine di prevenire o curare il cancro.