Oggi abbiamo a disposizione diversi studi che evidenziano la comparsa di complicanze neurologiche legate al COVID-19. Nel nostro articolo faremo riferimento agli studi eseguiti in ben 25 paesi diversi. Da questi studi è emerso che i sintomi neurologici più comuni nel COVID-19 sono mal di testa, vertigini, anosmia e ageusia.

I reperti neurologici più gravi includono ictus, compromissione della coscienza, coma, convulsioni, neuropatia ed encefalopatia.

In presenza di tali sintomi, è sempre bene rivolgersi a un neurologo online per chiedere un consulto tempestivo ed escludere eventuali altre patologie.

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Sintomi correlati al SNC

Mal di testa e vertigini

Mal di testa e vertigini sono stati segnalati come due delle manifestazioni iniziali più comuni in molti pazienti con COVID-19. Il mal di testa è stato riportato in 2073 pazienti in 34 studi. La gravità è stata segnalata come da moderata a grave. Si manifesta come mal di testa di tipo tensivo, il dolore è bilaterale con esacerbazione se ci si piega e per lo più localizzato nella regione temporo-parietale o talvolta più anteriormente verso la fronte.

Sono stati suggeriti diversi potenziali meccanismi fisiopatologici sottostanti. In particolare, potrebbe essere dovuto a un’invasione diretta di SARS-CoV-2 alle terminazioni del nervo trigemino dalla cavità nasale. L’altro possibile meccanismo sottostante è l’attivazione trigemino-vascolare dovuta al coinvolgimento delle cellule endoteliali delle pareti dei vasi con alta espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2). Un terzo meccanismo proposto afferma che il rilascio dei mediatori pro-infiammatori e delle citochine durante COVID-19 potrebbe stimolare le terminazioni del nervo trigemino perivascolare e causare mal di testa.

Le vertigini invece sono state evidenziate in undici studi in 173 pazienti.

Eventi cerebrovascolari

L’ictus ischemico acuto è stato segnalato in circa 1-3% dei pazienti con COVID-19; questo dato è simile con altre infezioni da CoV (come SARS-CoV-1 e MERS-CoV). Si è visto che ben 370 pazienti con infezione da SARS-CoV-2 su 37 studi hanno sviluppato un ictus ischemico acuto o attacco ischemico transitorio (TIA). La maggior parte di questi pazienti presentava diverse co-morbilità sottostanti che li rendevano più suscettibili agli eventi tromboembolici.

Tuttavia, ci sono segnalazioni di ictus ischemico acuto che si verificano in giovani adulti con infezione da SARS-Cov-2 e senza alcuna storia medica passata o fattori di rischio cardiovascolare.

Le cause sono da ricercare nelle anomalie della coagulazione riscontrate in pazienti con COVID 19 in condizioni critiche. Vi è infatti un aumento dei fattori procoagulanti, inclusi i livelli sierici di fibrinogeno (94%), piastrine (62%), interleuchina-6 (IL-6) e D-dimero (100%) che contribuiscono ad elevare il tasso di tromboembolismo e quindi di mortalità e morbilità. Si è visto che livelli elevati di proteina C-reattiva (PCR), interleuchina-7 (IL-7), IL-6 e altri marcatori infiammatori rendono la placca aterosclerotica esistente più suscettibile alla rottura.

Le complicanze aritmiche dovute al COVID-19 possono essere un altro potenziale meccanismo che contribuisce a un più alto tasso di eventi ischemici in questi pazienti.

L’altro meccanismo proposto coinvolge ACE2. È stato dimostrato che il virus SARS-CoV-2 si lega all’ACE2 che si trova nelle cellule endoteliali del polmone, dell’intestino tenue e dei vasi cerebrali. L’esaurimento di ACE2 da parte del virus SARS-CoV-2 può causare uno squilibrio del sistema renina-angiotensina (RAS) che potrebbe provocare una disfunzione endoteliale e conseguentemente eventi ischemici.

L’emorragia intracranica è stata osservata in circa lo 0,5% dei pazienti con COVID-19 in diversi studi effettuati su un’ampia popolazione. Secondo quanto riferito, 61 pazienti in 19 studi hanno sviluppato un’emorragia intracranica. SARS-CoV2 è capace di provocare coagulopatie come CID (coagulazione intravascolare disseminata), trombocitopenia, D-dimero elevato e tempo di protrombina prolungato che può provocare emorragia.

Un altro potenziale meccanismo è l’effetto di SARS-CoV-2 su ACE2. Come accennato in precedenza, SARS-CoV-2 utilizza il recettore ACE 2 per l’ingresso nelle cellule. ACE2 è fondamentale nel sistema renina-angiotensina che è uno dei più importanti sistemi regolatori della pressione sanguigna. La sottoregolazione dell’ACE2 indotta da SARS-CoV-2 può portare a vasocostrizione e disfunzione dell’autoregolazione cerebrale e conseguentemente picchi di pressione sanguigna che possono causare la rottura della parete arteriosa ed emorragia.

La trombosi del seno venoso cerebrale è stata segnalata in 13 pazienti su 9 studi. Nel complesso è stato dimostrato che le complicanze tromboemboliche venose e arteriose sono state osservate nel 5-15% dei pazienti con COVID-19 grave.

Coscienza alterata

Diminuzione del livello di coscienza ed encefalopatia sono state riportate dal 7,5% al 31% dei pazienti con COVID-19 in 22 articoli comprendenti 454 pazienti. Nei pazienti COVID-19, i possibili meccanismi che ne causano l’insorgenza includono danni parenchimali, squilibrio elettrolitico, encefalopatie ipossiche, tossiche e metaboliche e stato epilettico non convulsivo.

La leucoencefalopatia dopo COVID-19 è stata segnalata in 18 pazienti in 3 studi. Probabilmente tale condizione è dovuta all’ipossia che si verifica durante l’infezione che provoca la morte delle cellule oligodendrogliali e successivamente la demielinizzazione. Altre potenziali eziologie possono essere l’infezione cerebrale diretta, l’encefalopatia associata a sepsi, la demielinizzazione post-infettiva e la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

L’encefalopatia necrotizzante acuta è stata riportata in 8 pazienti con COVID-19. Viene provocata probabilmente dalla tempesta di citochine che è stata descritta con SARS-CoV-2. L’intensa ondata di citochine pro-infiammatorie provoca infatti un danno focale alla barriera ematoencefalica e induce edema e conseguente necrosi. L’encefalite a seguito di COVID-19 è stata segnalata in 22 pazienti su 13 studi.

Recentemente, SARS-CoV-2 è stato rilevato nei tessuti cerebrali e nelle cellule endoteliali capillari all’autopsia ed è stata confermata l’infezione virale del SNC. Sono state suggerite due diverse potenziali vie di ingresso del virus. Il primo percorso possibile è attraverso le terminazioni nervose del nervo  trigemino e del nervo olfattivo. Il secondo possibile meccanismo di invasione virale può essere una maggiore permeabilità della barriera emato-encefalica ​​a causa degli alti livelli di citochine pro-infiammatorie nel liquor.

48 pazienti su 20 studi hanno riportato convulsioni. È noto che le infezioni virali del SNC e la successiva attivazione di vie neuroinfiammatorie abbassano la soglia per lo sviluppo di convulsioni e facilitano l’epilettogenesi in alcuni individui. Tralaltro, l’accumulo di marker infiammatori associati all’infezione da SARS-CoV-2, può causare un’irritazione corticale locale che provoca l’insorgenza di convulsioni. I pazienti con COVID-19 in condizioni critiche possono presentare squilibri metabolici/elettrolitici e ipossia che contribuiscono allo sviluppo di convulsioni o comunque ad un EEG anormale.

In un recente studio effettuato da Galanopoulou AS et al. sui risultati dell’elettroencefalografia (EEG) di pazienti COVID-19 si è visto che era presente attività epilettiforme sporadica nel 40,9%, prevalentemente sotto forma di onde acute frontali.

Anomalie dei nervi cranici

La prevalenza di anosmia e ageusia varia ampiamente in diversi studi dal 5% in uno studio cinese a circa l’88% in uno studio italiano. La compromissione dell’olfatto è stata segnalata anche nelle infezioni da SARS-CoV-1 e influenzali. Anosmia è stata segnalata in 3730 pazienti su 28 studi nel caso di SARS-CoV-2.  Nel COVID-19 l’anosmia non è accompagnata da rinite e sulla base dei risultati di diversi studi potrebbe essere la presentazione clinica più precoce in assenza di altri sintomi respiratori. Diversi studi hanno riportato che l’anosmia è più comune tra le donne, tra i pazienti più giovani e tra i non ospedalizzati. Nella maggior parte dei pazienti l’anosmia scompare da sola entro 3 settimane.

Molti studi hanno evidenziato che alla risonanza magnetica si riscontrano anomalie del bulbo olfattivo di pazienti COVID-19. Si può osservare infatti un sottile segnale di iperintensità nei bulbi olfattivi e anche di iperintensità corticale nel lobo frontale destro. Nel follow/up alla risonanza magnetica dopo 28 giorni i bulbi olfattivi si mostrano più sottili e leggermente meno iperintensi e l’alterazione del segnale nella corteccia scompare completamente.

Vari studi hanno suggerito che SARS-CoV2 può invadere direttamente il SNC tramite il bulbo olfattivo.

Sintomi associati al sistema nervoso periferico (PNS)

Anomalie dei nervi cranici

È stato descritto un movimento oculare alterato associato a COVID-19 in 12 pazienti su 4 studi. Invece la neuropatia trigeminale è stata segnalata in 9 pazienti su 2 studi.

Sindrome di Guillain-Barré (GBS)

La Sindrome di Guillain-Barré è una polineuropatia infiammatoria acuta, in genere rapidamente progressiva ma autolimitante caratterizzata da debolezza muscolare e lieve perdita della sensibilità distale. La causa sembra essere di tipo autoimmune e può svilupparsi dopo una malattia gastrointestinale o respiratoria. Il meccanismo suggerito è il mimetismo molecolare. L’agente patogeno probabilmente condivide epitopi simili ai componenti dei nervi periferici. Gli anticorpi prodotti dal sistema immunitario dell’ospite per combattere il virus reagiscono in modo crociato e si legano ai nervi periferici causando disfunzioni neuronali. 52 pazienti con COVID-19 in 36 studi hanno sviluppato la Sindrome di Guillain-Barré in diverse varianti.

In diversi casi è stata segnalata anche la sindrome di Miller Fisher che interessa i nervi cranici ed è una variante rara della sindrome di Guillain-Barré. Si manifesta con la triade clinica: atassia durante la deambulazione, areflessia e oftalmoplegia.

Inoltre nei pazienti COVID-19 sono stati segnalati danni ai muscoli scheletrici e miopatia. Quest’ultimi si sviluppano maggiormente nei pazienti con grave distress respiratorio, risposta infiammatoria sistemica e sepsi. Come il virus SARS-CoV-1 anche SARS-CoV-2 ha la capacità di penetrare nelle cellule che esprimono i recettori ACE2 che è espresso anche nelle cellule muscolari. Sfrutta pertanto tale recettore per entrare in queste cellule. Inoltre, l’iperinfiammazione e le tempeste di citochine nella fase avanzata di COVID-19 potrebbero causare danni muscolari immuno-mediati. La miopatia può essere considerata una delle principali cause di disabilità fisica a lungo termine nei pazienti guariti dal COVID-19.

Somiglianze tra le manifestazioni neurologiche delle infezioni da CoV (SARS-CoV-1, MERS-CoV e SARS-CoV-2)

Esistono molte somiglianze tra le manifestazioni neurologiche di diverse infezioni da CoV. Per esempio l’encefalite è stata segnalata nelle infezioni da HCoV-OC43, SARS-CoV-1, MERS-CoV e SARS-CoV-2. Cefalea, ictus ischemico, encefalite ed encefalopatia, convulsioni e neuropatia sono stati segnalati in tutte le pandemie associate a CoV (SARS-CoV-1, MERS-CoV e SARS-CoV-2). L’emorragia intracranica è stata riportata in MERS-CoV e COVID-19. La miopatia e l’anosmia sono state riportate in SARS-CoV-1 e COVID-19.

Sicuramente conoscere le possibili complicazioni neurologiche che possono svilupparsi dopo e durante COVID-19 può aiutare a porne diagnosi più tempestiva e quindi a gestirle meglio e più efficacemente.